北京大学肿瘤医院沈琳教授盘点2022年胰腺癌药物治疗进展

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北京大学肿瘤医院沈琳教授盘点2022年胰腺癌药物治疗进展 。
拉罗替尼广谱靶向药:拉罗替尼价格哪里能买。北京大学肿瘤医院沈琳教授盘点2022年胰腺癌药物治疗进展作 者 简 介沈 琳主任医师、教授、博士生导师北京大学肿瘤医院副院长、消化肿瘤内科主任、北京市肿瘤防治研究所副所长现任中国抗癌协会肿瘤精确治疗专业委员会候任主任委员,中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会前任主任委员,中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员,中国抗癌协会胃癌专业委员会秘书长,中国临床肿瘤学会临床研究专业委员会主任委员,中国老年医科学学会肿瘤分会会长,中国医师协会外科医师分会MDT专业委员会主任委员,中国研究型医院学会消化道肿瘤专业委员会副主任委员,中国医疗保健国际交流促进会结直肠癌肝转移扩散治疗专业委员会副主任委员,中国女医师协会临床肿瘤学专家委员会副主任委员,中国胃肠道肿瘤临床实验协作组(CGOG)执行(过滤词)等。同时担任人民卫生出版社《肿瘤综合治疗电子杂志》和《中国医科学前沿杂志(电子版)》【+微信:yaodaoyaofang】。
薛 冉至今从事肝脏及胰腺疾病相关研究工作近10年,目前于北京市肿瘤防治研究所暨北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科/I期临床病区工作。2009年起专注肝癌发生的分子分型及分子机理研究。博士时间段围绕胰腺癌展开了相关深入研究。近年主持国家自然科学青年基金1项,北大医科学青年培育基金A类1项,参与完成了多项国家自然科学基金、首都医科学发展科研基金等系列研究工作。任Annals of Translational Medicine(IF:3.689)及《中华生物医科学工程》杂志青年编委,获评为2022年度AME出版社优秀Section editor。
2022年胰腺癌药物治疗进展盘点薛冉,沈琳北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科2022年已经走过,在此辞旧迎新之际,是时候来回顾一下2022年专业领域的成果和进展。对于胰腺癌,总体来说,靶向治疗和免疫治疗取得一定突破,遗传筛查及基因检查首次融入胰腺癌的综合诊治,以化学疗法为基础的靶向治疗和免疫治疗进入临床研究。详细盘点如下:01化学疗法目前临床上胰腺癌常规化学治疗方法包括吉西他滨单药治疗方法、吉西他滨联合白蛋白紫杉醇、FOLFIRINOX方法(奥沙利铂+伊立替康+5-FU/LV)等,其中脂质体伊立替康适用于与氟尿嘧啶和亚叶酸联合使用治疗经吉西他滨化学疗法疗效不佳的晚后期胰腺癌患病者(二线治疗方法)。总的来说,目前胰腺癌有效的化学疗法药物有限,患病者总生存时间不超过1年,虽然针对晚后期胰腺癌患病者的药物探索也在不断开展,但进展仍较为缓慢,且新药研发困难,目前的研究主要集中在人群优化和全程管理上。1、围术期治疗进展目前为止,根治性切除治疗胰腺癌的临床结果仍不理想,围术期治疗策略的探索则是解决难题的关键之一。SWOG S1505是一项比较围术期(术前12周和做完手术后12周)给予mFOLFIRINOX(组1)或吉西他滨/白蛋白紫杉醇(组2)化学疗法疗效的Ⅱ期前瞻性随机临床实验。2022年ASCO年会报告了该研究的最终治疗效果和毒性数据。经筛选147例患病者(过滤词)入组102例。组1和组2的2年生存几率分别为41.6%和48.8%,中位生存时间分别为22.4个月和23.6个月。两组的2年生存几率估计值均未显著高于先验阈值40%(分别为P=0.42和P=0.12)。组1和组2的做完手术后中位无疾病生存时间分别为10.9个月和14.2个月(P=0.87)。除上述数据,围术期化学疗法具有足够的安全特性和较高的可切除率;但与历史标准相比,这两种方法均未能改善总生存[1]。该研究提示,对于可切除胰腺癌患病者的新辅助治疗研究还需要进行更细化的设计及人群的筛选,从而寻找到能够真正从新辅助治疗中获益的人群。对于交界可切除的胰腺癌而言,其生存时间短、切除率低,新辅助治疗有望改善患病者的预后。2022年ASCO报道的ESPAC-5F研究,比较探索了新辅助吉西他滨联合卡培他滨(GEMCAP)或FOLFIRINOX或放疗与化疗或单纯外科手术治疗的可行性和有效性。主要终点为R1/R0切除率。次要终点包括生存和安全特性。该研究随机入组88例患病者,其中单纯外科手术组32例、GEMCAP新辅助治疗组20例、FOLFIRINOX新辅助治疗组20例、同步放疗与化疗组16例。单纯外科手术组的切除率为62%,新辅助治疗组的切除率为55%(P=0.668)。R0切除率分别为15%和23%(P=0.721)。一年生存几率分别40%(95%CI:26%-62%)和77%(95%CI:66%-89%)。该研究显示各组间切除率无差异,FOLFIRINOX方法治疗效果略好于其他两组新辅助治疗,但新辅助治疗较单纯外科手术有显著生存获益[2]。该研究说明,对于边界可切除胰腺癌患病者进行新辅助治疗是优于立即外科手术的,但之后仍需进一步确定哪种新辅助治疗方法更优。2、辅助治疗进展ESPAC-4是一项吉西他滨联合卡培他滨比较吉西他滨单药辅助治疗胰腺导管腺癌的多中心、国际、开放性随机对照III期临床研究。2022年ASCO年会上公布了ESPAC-4试验的长期生存结果。截至2022年2月24日,中位随访60个月,总去世病例数531例,其中吉西他滨单药组280例,吉西他滨+卡培他滨组251例。吉西他滨+卡培他滨组的中位OS时间长于吉西他滨单药组,差异具有统计学意义(27.7个月∶26.0个月,P=0.049);虽然吉西他滨+卡培他滨组的中位RFS时间长于吉西他滨单药组,但二者无统计学差异(14.16个月∶13.40个月,P=0.069)[3]。该研究表明,吉西他滨联合卡培他滨相比吉西他滨单药辅助治疗胰腺导管腺癌患病者可提高生存几率。APACT则是一项白蛋白紫杉醇联合吉西他滨与吉西他滨单药辅助治疗胰腺癌的III期研究。2022年ASCO上报道了APACT研究靶向治疗人群的最新总生存结果,并按不同地域分析了结果。虽然该研究并未达到预设的主要终点DFS,但次要终点OS在联合组有获益趋势。白蛋白紫杉醇联合吉西他滨组和吉西他滨单药组的中位OS时间分别为41.8个月和37.7个月(P=0.0232),4年OS率分别为44%和38%。此外,对欧洲、北美、亚太和澳大利亚不同地域的分析显示,白蛋白紫杉醇联合吉西他滨组的OS时间更长[4]。3、晚后期治疗进展目前对于转移扩散性胰腺癌的治疗仍以化学疗法为主。对于已经失去外科手术机遇且KPS≥70分的转移扩散性胰腺癌患病者,标准治疗一般采取联合化学疗法。其中,一线化学疗法方法目前有2个国际公认标准:FOLFIRINOX(奥沙利铂+伊立替康+5-FU/亚叶酸)三药方法和AG(白蛋白紫杉醇+吉西他滨)两药方法,其中FOLFIRINOX方法预测期望有效概率为30%,预测期望生存11-12个月,AG方法预测期望有效概率为25%~30%,预测期望生存8.5-11个月。近年来出现了较多更能体现临床治疗现状的真实世界研究。关于剂量强度对转移扩散性胰腺癌治疗效果的影响,2022年ASCO GI报告的一项使用真实世界数据,通过回顾性评估吉西他滨联合白蛋白紫杉醇方法一线治疗老年转移扩散性胰腺癌的研究对此问题进行了探索。该研究将剂量调整为每周期两次使用药,结果显示无论中位治疗时间还是中位生存时间,调整剂量组都不如传统剂量组,提示剂量强度对于转移扩散性胰腺癌可能非常重要[5]。而对于伴腹膜转移扩散的胰腺癌患病者,一项吉西他滨+白蛋白紫杉醇静脉给药联合紫杉醇腹腔灌注治疗的Ⅰ/Ⅱ期研究结果表明,患病者1年生存几率达52.2%,显示出良好的临床治疗效果和耐受性。关于AS方法在未来的应用价值,2020 ASCO GI上的一项随机对照Ⅱ期研究,进一 步评估了白蛋白紫杉醇联合S-1比较白蛋白紫杉醇联合吉西他滨治疗晚后期胰腺导管腺癌的有效性和安全特性。结果发现,与nab-P/Gem组相比,nab-P/S-1组具有较高的ORR、原发灶ORR和比较长的PFS,但未达到显著性差异。nab-P/S-1方法可能具有更低的血液毒性。目前患病者的生存情况还在进一步的随访中。结果提示,AS方法的有效性与NG类似,能够考虑在晚后期化学疗法中替代NG方法使用;鉴于原发灶有效概率也相对较好,在新辅助化学疗法的临床研究/实践中也能够使用AS。而对于携带BRCA、PALB等DDR通路基因异常的患病者,则能够推荐含铂方法(FOLFIRINOX方法或吉西他滨联合顺铂方法),同时推荐使用PARP抑制剂进行维持治疗。转移扩散性胰腺癌二线治疗方面,NAPOLI-1研究是一项比较伊立替康脂质体、5-FU/LV以及两者联合使用二线治疗转移扩散性胰腺癌治疗效果与安全特性的Ⅲ期临床研究。2022年公布的亚洲人群生存数据显示,联合治疗有更明显的生存获益。韩国一项真实世界研究比较了FOLFIRINOX和伊立替康脂质体+5-FU/LV用于一线吉西他滨治疗失败的患病者,结果提示两种方法的治疗效果相当,且均安全可耐受;但在>70岁的患病者中后者显著优于FOLFIRINOX方法。此外,临床实践中应注重安全特性及有效性的平衡:对于体能状况良好、年轻的患病者,临床上应更注重有效性,能够选用更强烈的治疗方法;而对于体能状况较差、高龄的患病者,则应更注重安全特性,选用双药方法等更温和的方法[6]。目前,基于NAPOLI-1研究,国外推荐nal-IRI(Onivyde®:伊立替康脂质体,施维雅)联合5-FU/LV(5-氟尿嘧啶/亚叶酸)作为标准二线治疗方法。值得注意的是,基于NAPOLI-1研究亚洲亚组结果,《CSCO胰腺癌诊疗指导2020》将nal-IRI+5-FU/LV方法更新为1A类证据,并上升为转移扩散性胰腺癌二线治疗的I级专家推荐。而目前中国二线治疗仍采取一线未使用的且对胰腺癌有效的方法;如一线应用FOLFIRINOX方法,二线则应用AG方法;而一线为AG方法时,二线多采取以伊立替康或奥沙利铂为主的化学疗法方法。对于体能状况较差的患病者,则主要考虑应用吉西他滨、S-1或白蛋白紫杉醇的单药化学疗法方法进行治疗。4、合并恶病质的治疗进展晚后期胰腺癌合并恶病质是影响患病者化学疗法疗效、生存时间和生活质量的重要要素,由于胰腺癌的特别性,肿瘤本身会造成患病者体重减少、消化不良或食欲下降,这一过程几乎不可逆转。恶病质临床处置手段匮乏,虽然能够进行积极的静脉联合口服营养支持并获得短期内较可观的治疗效果,但很难贯穿患病者治疗始终,尤其是对于出院患病者。总体上,这类患病者往往疾病进展快、预后差,处置较为棘手,PFS时间一般在3~6个月以内。2022年ASCO大会报道了一项在nal-IRI+5-FU/LV基础上联合IL-1α拮抗剂bermekimab治疗晚后期胰腺癌合并恶病质患病者的研究(OnFX),结果显示联合bermekimab后患病者得到了10.5个月的OS获益,疾病控制率达90%以上,PFS时间达7.7个月。该方法通过改善患病者恶病质进一步增强化学疗法敏感性,增加生存时间,改善患病者生活质量[7]。该研究目前处于I期阶段,期待后续结果陆续出炉。02免疫治疗免疫检查点抑制剂已成为某些肿瘤的新型治疗方法,但伊匹木单抗或PD-L1单抗治疗晚后期胰腺癌的早期研究结果并不理想。虽然胰腺癌对免疫治疗的耐受药物性受多要素影响,但仍推荐晚后期疾病患病者进行MMR检查。胰腺癌通常具有较低的肿瘤突变负荷(TMB)(1 mt/Mb),而高TMB通常与免疫治疗的高应答率相关。dMMR肿瘤的特征之一是TMB非常高,而胰腺癌中dMMR的发生率小于1%。尽管如此,对于MSH-H/dMMR胰腺癌患病者,仍能够从帕博利珠单抗治疗中获益,可作为二线治疗推荐。选择合适的目标人群、合理的免疫联合治疗方法(如联合放射性疗法、化学疗法、靶向治疗等,以及多种免疫药物的联合)至关重要。2022年ASCO GI会议报道了一项伊匹单抗/纳武利尤单抗(Ipi/Nivo)联合治疗进展性胰腺胆管癌和具有胚系BRCA基因突变或RAD51基因突变患病者的治疗效果研究。在这个回顾性队列研究中,7例MSS的进展期胰腺癌或胆管癌患病者中,有5例经Ipi/Nivo治疗后获益,其中包括低TMB的患病者。这项研究提示,DDR突变的患病者可能对ICIs治疗有反应,但需要进一步评估[8]。2022年ESMO年会上报告了的一项吉西他滨+白蛋白紫杉醇+度伐利尤单抗(D)+Tremelimumab(T)一线治疗转移扩散性胰腺导管腺癌的随机Ⅱ期临床实验。AG组和AG+D+T的mOS时间分别为8.8个月和9.8个月,mPFS时间分别为5.4个月和5.5个月,ORR分别为23.0%和30.3%,3项指标均无显著的统计学差异,AG组和AG+D+T的DCR分别为57.4%和70.6%[9]。虽然AG方法基础上联合D+T并没有显著改善患病者的OS、PFS和ORR,但是AG+D+T组的DCR有改善的趋势。目前该方法正在进一步的研究中,以评估可能预测免疫敏感性的生物标志物。NOX-A12是趋化因子CXCL12(SDF-1)的一种新型抑制剂,目前正在研究其用于治疗不同的实体瘤。2022年ESMO年会报道的CXCL12抑制剂NOX-A12和帕博利珠单抗治疗微卫星稳定的转移扩散性胰腺癌患病者的I/II期研究,进一步探索了NOX-A12抑制CXCL12是否能够逆转肿瘤免疫微环境的免疫豁免状态,从而拓宽免疫检查点抑制剂对转移扩散性胰腺癌微卫星稳定群体的适用性[10]。该项研究证明了CXCL12抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合是安全的,允许探索进一步的组合方法,如在既定的标准治疗方法基础上联合NOX-A12和帕博利珠单抗。新型嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)和个性化肿瘤疫苗也是胰腺癌免疫治疗的新方向。对胰腺癌免疫微环境的进一步研究将有助于提高免疫治疗方法的有效概率,改善胰腺癌患病者的预后。03靶向治疗目前以吉西他滨为基础的方法是晚后期胰腺癌的一线化学疗法方法,但这些化学疗法方法对晚后期胰腺癌的治疗效果均十分有限。而分子靶向治疗药物的发展为胰腺癌的治疗带来了新的希望。近期,靶向药物物治疗取得了较大进展,寻找新的作用靶点、明确作用机制对靶向治疗的研究具有较大意义。胰腺癌的靶向治疗主要集中在PRIME信号通路,以及DNA的损伤修复、突变、代谢等。1、BRAC突变PARP抑制剂是一种靶向聚ADP核糖聚合酶的药物。PARP酶参与许多DNA修复过程,特别是与具有致病性BRCA突变肿瘤的同源重组缺陷相关。2022年ASCO GI会议上报告的Ⅲ期POLO临床研究分析了胚系BRCA基因突变(gBRCAm)的转移扩散性胰腺癌患病者在奥拉帕利维持治疗中发生的不良反应(过滤词)(AEs)。该研究提示对于存在gBRCA突变的转移扩散性胰腺癌患病者,一线使用铂类治疗无进展后,使用奥拉帕利维持治疗耐受性较好[11]。奥拉帕利在POLO研究中展现的安全特性特征与其他肿瘤类别一致。对于存在胚系、甚至包括体系在内的BRCA1/2基因突变患病者,能够在铂类药物有效后的维持治疗阶段使用奥拉帕利;对于未检查到胚系BRCA1/2基因突变的患病者,铂类药物有效后也可考虑在维持治疗阶段使用奥拉帕利,但需要高级别证据证实其有效性。2、KRAS突变KRAS突变是肿瘤生长和发展最致命的的驱动因子之一。超过90%的胰腺癌患病者存在KRAS突变,但尚缺乏靶向KRAS的有效药物。下游主要信号转导通路PI3K/PDK1/AKT和RAF/MEK/ERK成为【关注我们请加微信:yaodaoyaofang 】点。其中,一项吉西他滨联合第二代MEK抑制剂Cobimetinib治疗KRAS G12突变患病者的单臂研究中,MEK抑制剂联合化学疗法显示出一定活性。3、NTRK融合突变NTRK可见于<1%的胰腺癌中。STARTRK-2、STARTRK-1和ALKA-372-001三项研究的结果显示,TRK抑制剂恩曲替尼用于54例实体瘤患病者的有效概率为57.4%。NAVIGATE研究中,拉罗替尼用于55例NTRK融合患病者的缓解率达到75%,其中1例达到PR。NCCN指导已将TRK抑制剂推荐用于晚后期胰腺癌适用患病者。胰腺癌少见突变的检查愈显重要,可能会给患病者带来新的治疗机遇。另外,2022年ASCO GI会议报告的涉及靶向细胞外基质药物PEGPH20的随机、双盲、安慰对照Ⅲ期临床研究(HALO 109-301),分析了未经治疗的透明质酸(HA)高表达转移扩散性胰腺癌患病者联合PEGPH20+白北京大学肿瘤医院沈琳教授盘点2022年胰腺癌药物治疗进展蛋白紫杉醇/吉西他滨(AG)治疗的治疗效果及安全特性。虽然该研究在三期临床实验之前展现了巨大的潜力,但在详细实验之中,结果提示联合组失败,两组生存无差异且联合组副反应更大[12]。目前更多少见突变靶点的研究仍在进行中。04结语胰腺癌患病者的发病概率和去世率在逐年上升,晚后期患病者预后较差。胰腺癌的药物治疗原则未来必定为精确治疗,未来的研究目标在于深入了解胰腺癌的肿瘤和基质特征,探索胰腺癌耐受药物机制,寻找有效的生物预测指标,尝试不同的治疗组合,开发新的治疗药物。
参考文献[1]Davendra S, Mai T. Duong, et al. SWOG S1505: Results of perioperative chemotherapy (peri-op CTx) with mfolfirinox versus gemcitabine/nab-paclitaxel (Gem/nabP) for resectable pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA). 2020 ASCO Virtual Scientific Program, Abstract 4504. May 29-31.[2]Paula G, Daniel H. Palmer, et al. ESPAC-5F: Four-arm, prospective, multicenter, international randomized phase II trial of immediate surgery compared with neoadjuvant gemcitabine plus capecitabine (GEMCAP) or FOLFIRINOX or chemoradiotherapy (CRT) in patients with borderline resectable pancreatic cancer. 2020 ASCO Virtual Scientific Program, Abstract 4505. May 29-31.[3]John PN, et al. ASCO 2020. Poster Discussion 4516.[4]Michele R, et al. ASCO 2020. Poster Discussion 4515.[5]2020 ASCO GI Scientific Program, Abstract 655.[6]Hongjae C, et al. Liposomal irinotecan plus fluorouracil/leucovorin versus FOLFIRINOX as the second-line chemotherapy for patients with metastatic pancreatic cancer: Multicenter study of the Korean Cancer Study Group (KCSG). J Clin Oncol, 38: 2020 (suppl; abstr 4624).[7]Andrew E H, et al. A phase I study of nanolipos北京大学肿瘤医院沈琳教授盘点2022年胰腺癌药物治疗进展omal irinotecan and 5-fluorouracil/folinic acid in combination with interleukin-1-alpha antagonist for advanced pancreatic cancer patients with cachexia (OnFX). J Clin Oncol, 38: 2020 (suppl; abstr 4634). [8]2020 ASCO GI Scientific Program, Abstract 754. [9]The Canadian Cancer Trials Group PA. 7 trial: Results of a randomized phase II study of gemcitabine (GEM) and nab-paclitaxel (Nab-P) vs GEM, nab-P, durvalumab (D) and tremelimumab (T) as first line therapy in metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC). 2020 ESMO. Abs #LBA65.[10]Phase 1/2 study with CXCL12 inhibitor NOX-A12 and pembrolizumab in patients with microsatellite-stable, metastatic colorectal or pancreatic cancer. 2020 AACR, CT117.[11]1829/1-Olaparib antiproliferative effect in pancreatic cancer and correlation with the response to other anticancer agents. AACR 2020, abstract 1829.[12]2020 ASCO GI Scientific Program, Abstract 638. 审批号:ONMKT202101150528
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